Berbérine

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Nom de la substance

Berbérine

Famille moléculaire

Alcaloïde isoquinoléique

Source végétale

Propriétés

  • Antibactérien, bactériostatique à faible dose, bactéricide à plus forte dose, active sur de nombreux germes (Staphylococcus sp, Streptococcus sp, Salmonella sp, Proteus sp, Vibrio sp)
  • Anti-amibien, actif sur des protozoaires (Leishmanies, Plasmodium)
  • Hypoglycémiant, effet similaire à celui de la metformine, à la dose proposée de 500 mg trois fois par jour [4], [5], avec effets bénéfiques sur les complications liées au diabète [6]
  • Hypolipidémiant [7]
  • Antispasmodique
  • Immunostimulant (immunomodulant) [8], diminue l'expression de NF-κB, IL-6, TNFα, IFNβ [9]
  • Antifongique
  • Diminue le péristaltisme intestinal
  • Anticancéreux sur modèles de cellules de carcinome colique humain [10], inducteur d’apoptose dans le cancer colorectal humain [11], chimioprévention et traitement des cancers du sein [12], la berbérine peut inhiber la progression tumorale en arrêtant le cycle cellulaire en induisant l’apoptose et en exerçant un effet anti-angiogénique [13]
  • La berbérine améliore la fonction métabolique en augmentant les dépenses énergétiques dans un modèle murin nourri avec un régime alimentaire riche en graisses [14]
  • Protecteur hépatique, cardiaque, rénal, antioxydant, inhibe la peroxydation lipidique [15]
  • Potentialités dans les maladies neurodégénératives (Alzheimer et Parkinson) par effet antioxydant, en diminuant le stress oxydatif [16]

Effet thérapeutique

  • Utilisée surtout comme antispasmodique des muscles lisses (en dilutions, indications homéopathiques surtout)
  • Potentialisation des antibiotiques antistaphylococciques
  • Effet thérapeutique significatif sur l’hypertension, l’hyperlipidémie et le diabète de type 2, sans effet secondaire grave [17]
  • Potentialités dans les troubles de l'humeur [18]
  • La berbérine prévient la perte neuronale dopaminergique nigrostriatale et supprime l'apoptose de l'hippocampe dans un modèle murin de la maladie de Parkinson, elle pourrait ainsi atténuer les troubles de la mémoire et les dysfonctionnements moteurs de la maladie de Parkinson [19]
  • Cancers (?) sous réserve d'études cliniques
  • Syndrome des ovaires polykystiques (?) [20]

Pathologies

Infections

Infections bactériennes

La berbérine possède un large spectre antibactérien[21]. Certaines recherches ont été entreprises sur l’utilisation possible contre l’infection par Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM)[22]. La berbérine est considérée comme un antibiotique[23],[24]. Lorsqu'elle est appliquée in vitro et en association avec la méthoxyhydnocarpine, un inhibiteur des pompes à résistance multiple aux médicaments, la berbérine inhibe la croissance de Staphylococcus aureus[25] et de Microcystis aeruginosa[26], une cyanobactérie toxique.

Parodontite

La maladie parodontale est une maladie des tissus parodontaux associée à une infection bactérienne caractérisée par la destruction des structures de soutien dentaire, y compris l'os alvéolaire. L'objectif idéal du traitement parodontal est la régénération complète de l'os alvéolaire dans un micro-environnement sain, exempt d'infection[27].

La berbérine inhibe non seulement fortement la croissance de Porphyromonas gingivalis, mais également la gingipaïne, son facteur principal de virulence dans le processus de destruction du tissu parodontal[27].

Dans les cellules souches mésenchymateuses osseuses l'expression de nombreux gènes liés à l'ostéogenèse est perturbée par l'infection à Porphyromonas gingivalis. En rétablissant l’expression physiologique de ces gènes via la voie de signalisation Wnt / β-caténine, la berbérine favorise la différenciation ostéogénique permettant une régénération osseuse parodontale[27].

Les pouvoirs antibactérien et anti-gingipaïne combinés à la promotion de la différenciation ostéogénique, permettent ainsi à la berbérine de régénérer efficacement les tissus parodontaux[27].

Infections fongiques

Le chlorhydrate de berbérine exerce des effets inhibiteurs sur Trichophyton mentagrophytes qui peut infecter tous les mammifères, y compris les lapins, provoquant de graves infections entraînant des pertes économiques considérables pour les éleveurs de lapins[28].

Infections virales

cytomégalovirus

L'identification et la validation de nouvelles petites molécules capables d'inhiber la réplication du cytomégalovirus humain (HCMV) restent une priorité pour développer des alternatives aux inhibiteurs de l'ADN polymérase actuellement utilisés, qui souffrent souvent d'une toxicité à long terme et de l'apparition d'une résistance croisée[29]. De faibles concentrations micromolaires de berbérine inhibent la réplication de différentes souches de HCMV, y compris des isolats cliniques et des souches résistantes aux inhibiteurs approuvés de l’ADN polymérase, en interférant avec l'activité transactivante de la protéine virale Immediate Early-2 (IE2)[29].

Hépatite C

Malgré l'avènement des antiviraux à action directe (AAD), le virus de l'hépatite C (VHC) reste un problème de santé publique important dans le monde. Il n’existe actuellement aucun vaccin efficace contre ce virus et les AAD actuellement utilisés ne peuvent prévenir l’infection de novo, y compris en cas de greffe du foie où le foie du donneur est inévitablement réinfecté[30]. Le développement d'inhibiteurs de l'entrée du VHC à l'aide de petites molécules dérivées de la nature peut aider à élargir ou compléter les options de traitement actuelles. La berbérine a été identifiée en tant qu'inhibiteur puissant de l'entrée du VHC qui mérite une évaluation plus approfondie, en particulier pour son utilisation dans le cadre d'une greffe afin d'éviter la réinfection du greffon par le VHC[30].

Virus Zika

Le virus Zika (ZIKV) est associé à de graves problèmes de santé et des recherches intensives ont été entreprises pour découvrir différents moyens de prévenir et de traiter l'infection. La berbérine et l’émodine se sont révélées particulièrement efficaces contre l’entrée et la réplication de plusieurs virus, déclenchant notamment un effet virucide puissant sur le ZIKV[31].

VIH

Bien que l'hypercholestérolémie augmente le risque cardiovasculaire chez les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les statines sont sous-utilisées dans cette population en raison du risque d'interactions médicamenteuses avec le traitement antirétroviral[32]. Heureusement, une association de levure de riz rouge et de berbérine réduit significativement les taux de cholestérol total, de LDL, d'inflammation infraclinique (CRP-us) et améliore la rigidité artérielle chez les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral. En outre, contrairement aux traitements par statines, les taux de PCSK9, facteur de risque vasculaire, étaient également diminués[32].

Maladies cardio-vasculaires

La berbérine atténue le dysfonctionnement cardiaque via l'amélioration de l'hyperglycémie et de l'hypercholestérolémie, atténuant l’accumulation de lipides cardiaques et favorisant le transport du glucose[33].

Infarctus du myocarde

Lors de lésions d'anoxie-réoxygénation (ou ischémie-reperfusion), comme lors d’un infarctus myocardique, d'une opération de pontage coronarien ou d'une transplantation cardiaque[34] elle réduit l'autophagie et l'apoptose des cardiomyocytes[35] en augmentant l'expression de Bcl-2 et Bcl-xl. L’inflammation y jouant également un rôle important[36], la berbérine inhibe la voie NF-κB médiée par MAPK p38[37], ce qui diminue les cytokines inflammatoires IL-6, TNF-α, IL-10 et IL-17A[38]. Enfin, la berbérine atténue le remodelage ventriculaire gauche et le dysfonctionnement cardiaque après un infarctus aigu du myocarde[39].

En cas d'insuffisance cardiaque, la berbérine est utile en diminuant notamment les lipides sanguins, la pression artérielle, le rythme cardiaque[40] et le poids corporel. Elle est également utile contre le dysfonctionnement du myocarde induit par les LPS[34],[41].

Dyslipidémie

Une association nutraceutique contenant une levure de riz rouge, de la berbérine liposomale et de la curcumine, prise une fois par jour pendant 8 semaines, a démontré une amélioration des paramètres lipidiques et inflammatoires chez des patients présentant une hypercholestérolémie légère à modérée.

Par rapport aux valeurs initiales, la combinaison nutraceutique a entraîné une réduction statistiquement significative des paramètres lipidiques : cholestérol total (-20,4%, p <0,05), LDL (-27,6%, p <0,05), LDL oxydées (-23,2%, p <0,05), triglycérides (-17,9%, p <0,05), mais également des marqueurs d'inflammation, tels que la CRP ultra-sensible (-15,4%, p <0,05) et le TNF-α (-14,3%, p <0,05).

La proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) est une enzyme qui participe au métabolisme du cholestérol. Dans le foie, elle se fixe aux récepteurs du LDL-cholestérol et induit leur dégradation. Ce phénomène ralentit le captage et la dégradation du LDL-cholestérol[42], augmentant ainsi les taux sanguins. Elle est également exprimée dans les entérocytes, où elle augmente l’absorption des triglycérides[43], et dans les cellules musculaires lisses des vaisseaux sanguins[44]. Elle faciliterait de plus l'apoptose et contribuerait au syndrome inflammatoire[45] et à la réponse en cas de choc septique[46]. Le taux sanguin de PSCK9 est corrélé avec le risque vasculaire[47] et, malheureusement, les statines augmentent le taux sérique de PCSK9.

Une association contenant une levure de riz rouge et de la berbérine présente l'avantage de réduire significativement aussi bien les taux de cholestérol plasmatique que de PCSK9, tout en atténuant l'inflammation et améliorant la rigidité artérielle[32].

Hypertension artérielle pulmonaire

L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie diffuse du remodelage microvasculaire pulmonaire accompagnée d'une prolifération maligne de cellules musculaires lisses de l'artère pulmonaire, qui provoque une élévation persistante de la pression artérielle pulmonaire conduisant à l’hypertrophie ventriculaire droite (HVD)[48].

Malheureusement, les traitements actuels ciblant le remodelage vasculaire pulmonaire et l'HVD restent peu efficaces pour inverser l'HTAP et empêcher les décès[48].

Chez les patients atteints d'HTAP, la suractivation de Src, une protéine tyrosine kinase, joue un rôle important dans la croissance, la prolifération et l’invasion des cellules tumorales[48]

La berbérine inhibe l'activation de Src et inverse significativement le remodelage vasculaire pulmonaire distal dans l’HTAP via la voie de signalisation Akt / mTOR / HIF-1α (facteur-1α inductible par l'hypoxie)[48]. Par ce mécanisme, la berbérine entraîne une diminution de la pression systolique ventriculaire droite et finalement une amélioration de l’HVD[48].

En outre, la berbérine atténue l'hypertension artérielle pulmonaire induite par l'hypoxie via diverses voies :

  • augmentation du récepteur de la protéine morphogénétique osseuse de type II (BMPR-II) et de ses molécules en aval P-smad1 / 5
  • diminution de l’expression du facteur de croissance transformant-β (TGF-β) et de ses molécules en aval -smad2 / 3
  • diminution de l'antigène nucléaire de cellules en prolifération (PCNA) et de l'actine du muscle lisse α
  • augmentation du récepteur γ activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR-γ) Notre étude a démontré que l'effet protecteur du BBR contre les HAP induits par l'hypoxie chez un modèle de souris peut être obtenu par une modification de la signalisation du BMPR-II et du TGF-β

Pathologies métaboliques

Stéatose hépatique non-alcoolique (NASH)

L'inhibition de la β-oxydation mitochondriale (β-OX) des lipides participe à la pathogenèse de la NASH. La berbérine soulage la NASH en activant le SIRT3 qui régule la β-OX mitochondriale en désacétylant son substrat, l’acyl-coenzyme A déshydrogénase à longue chaîne (LCAD). Ainsi la berbérine améliore de manière significative le métabolisme systémique et hépatique des lipides. La berbérine atténue donc l'inhibition de la β-OX des acides gras qui est induite par un régime riche en graisses, en partie par la désacétylation du LCAD médiée par SIRT3[49].

Syndrome des ovaires polykystiques

Récemment, de nouvelles preuves ont montré que le microbiote intestinal était étroitement lié aux maladies métaboliques telles que le diabète de type 2, l'obésité et le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK)[50].

Le SOPK est un syndrome endocrinien et métabolique fréquent chez les femmes en âge de procréer, souvent associé à une résistance à l'insuline[50]. La résistance à l'insuline et l'intolérance au glucose sont des complications métaboliques très courantes chez les femmes atteintes du SOPK, en particulier chez celles présentant un excès de poids[51].

Dans une étude, des suppléments de probiotiques, en restaurant la diversité du microbiote intestinal, ont amélioré la fonction de reproduction et le SOPK. La berbérine, quant à elle, a considérablement réduit la diversité des espèces bactériennes et la quantité de microbiote intestinal et n’a montré aucune amélioration du SOPK[50].

Une méta-analyse sur 9 essais contrôlés randomisés a démontré les résultats suivants[52] : aucune différence significative n'a été observée entre la berbérine (BBR) et la metformine (MET) en ce qui concerne le soulagement de la résistance à l'insuline, l'amélioration du métabolisme des glucides et des lipides ou l'état de la fonction endocrinienne de la reproduction. Le MET associé au BBR n'était pas supérieur au MET seul, mais l'acétate de cyprotérone (CPA) associé au BBR était supérieur au CPA seul pour l'amélioration de certains indices du système endocrinien de la reproduction. La combinaison de BBR et d'herbes chinoises a également montré un effet positif[52]. Cependant, les données sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur l'effet du BBR sur le SOPK associé à une insulino-résistance[52].

Les stratégies visant à traiter l'excès de poids et l'adiposité abdominale, par la modification du mode de vie et les médicaments sensibilisant à l'insuline, peuvent améliorer la résistance à l'insuline et la tolérance au glucose chez les femmes atteintes de SOPK[51]. Cependant, l’amélioration des signes et des symptômes du SOPK nécessite généralement une perte de poids importante pour qu’elle soit perceptible. La chirurgie bariatrique est apparue comme l'approche la plus efficace pour les patientes obèses atteintes de SOPK, car l'intolérance au glucose, le diabète et le SOPK disparaissent dans la plupart des cas[51]. À l'heure actuelle, le rôle des nouveaux médicaments ciblant la résistance à l'insuline et / ou le diabète, tels que les inositols, la berbérine, le resvératrol et les traitements à base d'incrétine n'a pas encore été correctement établi[51].

Pathologies ostéo-articulaires

Ostéoporose

L'ostéoporose résulte d'une perturbation du remodelage osseux, caractérisé par une formation excessive d'ostéoclastes qui entraîne une perte osseuse. La berbérine inhibe de manière significative la formation d'ostéoclastes en agissant sur de multiples voies de signalisation. Par exemple, la berbérine supprime la différenciation des ostéoclastes induite par le RANKL (receptor activator of NF-κB ligand) en inhibant l'expression de c-Fos et de NFATc1. Elle inhibe également la phosphorylation de Akt, p38 et ERK, ainsi que la dégradation de I-κB induites par RANKL[53]. Cette perte osseuse peut notamment être médiée par le lipopolysaccharide (LPS).

Discopathie inter-vertébrale

La dégénérescence discale intervertébrale (DDI) est largement considérée comme l’une des principales causes des lombalgies chroniques. Son évolution est étroitement liée à l’inflammation, à l’apoptose des cellules du noyau pulpeux et à la dégradation de la matrice extracellulaire[54].

Par inhibition de la voie NF-κB, la berbérine diminue des facteurs cataboliques tels que différentes métalloprotéinases, tout en augmentant des facteurs anaboliques[54]. La berbérine empêche la dégradation de la matrice extracellulaire et l'apoptose des cellules du noyau pulpeux des disques intervertébraux. En inhibant la réponse inflammatoire, la berbérine possède donc un potentiel thérapeutique dans le traitement de la DDI et la prévention de l’arthrose[54].

Arthrite

La berbérine est dotée d'excellentes propriétés anti-inflammatoires, en réduisant le gonflement articulaire, l'infiltration des tissus et leur destruction par des cellules inflammatoires[55].

La berbérine a des effets thérapeutiques significatifs en régulant la polarisation des macrophages via la voie AMPK / NF-кB : augmentation de l'AMPK et inhibition de la voie NF-kappa-B avec diminution de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2)[55].

La berbérine diminue la fonction phagocytaire des macrophages et rétablit leur équilibre M1 / ​​M2 en réduisant, d'une part, les taux de cytokines M1 (facteur de nécrose tumorale-α ou TNF- α, IL-1β et IL-6) ainsi que de l'oxyde nitrique synthase inductible (iNOS) et, d'autre part, en augmentant les niveaux de cytokines M2 (IL-10 et facteur de croissance transformant-β1ou TGF- β1) ainsi que de l'arginase 1 (Arg1)[55].

La berbérine réduit également le rapport cellules Th17 / Treg[55].

La berbérine et le traitement des cancers

  • La berbérine améliore la stabilité protéique post-traductionnelle de p21 / cip1 dans les cellules cancéreuses du sein via une baisse de l'Akt.

La berbérine montre des propriétés anticancéreuses et pourrait constituer un agent chimio-préventif et / ou chimio-thérapeutique pour le cancer du sein. La berbérine possède une cytotoxicité pour les cellules cancéreuses du sein, avec une augmentation des niveaux d'inhibiteurs de la kinase dépendant de la cycline p21 / cip1 et p27 / kip1 (CDKI). La berbérine non seulement régule positivement les niveaux d'ARNm et de protéines de p21 / cip1 et p27 / kip1, mais augmente également leur localisation nucléaire et la stabilité protéique post-traductionnelle.

  • Les ARN longs non codants sont des cibles émergentes de composés phytochimiques contre les cancers et d'autres maladies chroniques.

Les longs ARN non codants (ARNlnc) sont les régulateurs essentiels des maladies chroniques humaines. Des composés phytochimiques tels que la curcumine, le resvératrol, le sulforaphane, la berbérine, l’EGCG et l’acide gambogique modulent l’expression de ces ARNlnc dans des pathologies telles que les cancers, la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrose et la stéatose hépatique non alcoolique. La régulation des ARNlnc par ces composés phytochimiques affecte plusieurs étapes du développement de la tumeur. Lorsqu'ils sont administrés en association avec des médicaments conventionnels, ils peuvent également produire des effets synergiques sur les ARNlnc, entraînant la sensibilisation des cellules cancéreuses. Les produits phytochimiques ciblent les ARNlnc, directement ou indirectement, en affectant une grande variété de molécules en amont.

  • La berbérine est considérée comme un modulateur potentiel de l'autophagie.


Effets indésirables

  • Pas d'usage prolongé ? (cytotoxicité suspectée), mais pas d'activité génotoxique, cytotoxique, mutagène ou recombinogène [56], les doses actuellement recommandées d'alcaloïdes de Coptis sinensis (berbérine, coptisine, palmatine, épiberbérine) sont relativement sans danger [57]
  • La voie orale semble assez sécurisante [58], aucun effet indésirable grave de la berbérine n'a été signalé dans une étude regroupant quatorze essais randomisés, impliquant 1068 participants [5]
  • Toxicité modérée, DL 50 chez la souris oscillant entre 520 et 2600 mg/kg [59]
  • Peut néanmoins induire troubles gastro-intestinaux, immunitaires, phototoxicité, neurotoxicité, cardiotoxicité, hépatotoxicité, de manière dose-dépendante, prudence en cas de grossesse, de déficit en G6PD [60]
  • Inhibition vraisemblable du CYP3A4 dans le foie et / ou la paroi intestinale, interactions avec la cyclosporine A [61]

Bibliographie

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